『抗排斥药』离我们不太远
日期：2020-03-03
抗排斥药，长吃才能久安
回顾20世纪的医学发展，器官移植绝对是最重大的进展之一。如今在治疗一些终末期疾病时，器官移植已成为临床医生手中最后的“杀手锏”。受益于这项技术，许多生命垂危的患者有幸根治顽症、实现长期生存，最终甚至可以像正常人一样重返社会。
据统计，目前我国肾移植患者的10年存活率已经超过60%，肝移植患者的5年存活率也已达到了50%。笔者近期采访了中国最早开展肾移植的中心——北京友谊医院肾移植中心，也是目前国内最大的肾移植中心之一，中心主任为北京泌尿外科研究所学科带头人、友谊医院泌尿外科主任田野教授。田教授指出，目前器官移植技术水平已日臻成熟，这是医学基础、临床水平综合发展的体现，其中免疫抑制技术的发展起到了至关重要的作用。
排斥反应有快有慢
如同一个国家必须拥有军队、警察一样，我们体内也有一套发达的免疫系统，只有当它运转正常时，我们才能抵御外界病菌、病毒的入侵，才能清除体内衰老或发生恶变的细胞。但是，由于免疫系统的工作原理就是“排除异己”，因此成了移植器官存活的“绊脚石”——除非来自同卵双生的兄弟姐妹，否则他人的器官一旦植入我们的体内，势必成为免疫细胞“排斥”的目标。而这种排斥反应发动得有多快，损伤的程度有多严重，则在相当程度上取决于移植器官与我们的“亲疏远近”。
其中，最紧急、最猛烈的反应叫做“超急排斥”，一般发生在移植24小时内。通常认为，此种排斥主要是由于ABO血型以及人类白细胞抗原(以下称HLA)配型严重不合。由于目前尚无有效的治疗手段，所以超急排斥一旦发生，终将导致移植失败。
如果提供器官的供体和接受器官的受体ABO血型相合，HLA配型吻合程度也比较高，超急排斥通常不会发生，但移植后数天到数月内，部分患者仍将面对另一类排斥反应，即急性排斥，届时大量的免疫细胞仍会对移植器官“群起攻之”。“好在通过加大免疫抑制剂的用量，或加用作用更强的药物，绝大多数急性排斥都会得到缓解，对移植器官今后的正常运转影响也不大。”田野教授说道。
田野教授进一步指出，还有一种慢性排斥反应，通常在器官移植后数月至数年发生，对于这类排斥反应，移植界目前还存有很多疑问，而相应的防治手段仍然是以免疫抑制剂为主。那么，当前的免疫抑制药物怎样使用，其功效又如何呢?
三箭齐发抑制免疫反应
“所谓免疫抑制剂，就是对免疫反应具有抑制作用的药物，它能够抑制免疫细胞(如T细胞和B细胞等)的增殖和功能。”田野教授介绍道，“为了实现对排斥反应的全面抑制，我们需要将现有的免疫抑制药物组合起来使用，目前最常用的组合包括三类药，我们形象地称之为‘三箭齐发’。”
三支箭中，最古老的要数糖皮质激素。作为一种非特异的免疫抑制剂，糖皮质激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用。
第二支箭是钙调素抑制剂，这类药以环孢素A和他克莫司为代表，它们在抑制排斥反应的过程中，发挥着至关重要的作用。环孢素A堪称器官移植历史上的里程碑，问世后曾使肝移植存活率从此前的30%提高到70%，其作用在于抑制细胞因子白介素—2的合成，而后者正是免疫细胞活化的关键环节。
第三支箭用于临床只有十多年，称为霉酚酸类药物，由于这类药物肝肾毒性较小，相对比较安全，在抗排斥中的地位越来越重要。它们与环孢素A等药物产生协同作用，在剂量足够的前提下，进一步强化抗免疫的效果。
“将上述三种药物联合使用，可以大大降低免疫排斥的风险，也使移植器官与受体的免疫系统在很长的时间里相安无事。可以说，经过近半个世纪的发展，抗排斥药物在有效性方面已经非常过关了。”
帮助患者坚持服药
尽管如此，临床医生却仍有一些需要解决的“新问题”。上世纪70年代末，肾移植1年存活率达到50%已经很了不起，如今有些患者在移植术后甚至活过了40年。如何长期地“压制”住排斥反应，仍是个严峻的挑战。事实上，仅是保证患者坚持服用就是个难题。2006年，我国实施了第一例换脸手术。有媒体报道该患者已于去年年末死亡，这与他未能坚持服用免疫抑制药物有很大的关系。
临床上，将患者遵照医嘱接受治疗的程度称为“依从性”。而对于长期服用抗排斥药物的患者而言，影响其依从性的因素却有很多。除了费用、不方便之外，副作用可谓是最重要的影响因素。
人们常说“是药三分毒”。田野教授指出，尽管经过多年的发展，抗排斥药物不仅在有效性方面已经相当成熟，而且副作用也已经明显降低，但后者仍会成为患者中断治疗的一大诱因，例如糖皮质激素就可能引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。
即使在抗排斥药物中相对比较安全的霉酚酸类药物也有“瑕疵”，例如有些患者服药后会出现腹痛、腹泻等胃肠道症状，少数患者在服药期间甚至发生了严重的感染，一旦发生上述状况，都会影响患者的依从性，造成霉酚酸药物的减量或停用，失去了此类药物对于移植器官的保护，最终影响到了药物的疗效。
为此，医药界努力开发新型的免疫抑制药物将副作用降到最低。田野教授介绍，目前一种新型的“麦考酚钠肠溶片”(商品名米芙/Myfortic)已经获得美国及欧洲FDA批准并正式上市，该药在胃的酸性条件下不溶解，到达小肠后才释放出活性成分麦考酚酸(MPA)，独特的剂型优势减轻了胃肠道的不良反应，提高了药物的耐受性及依从性，患者的减量及停药现象较传统的霉酚酸(吗替麦考酚酸脂)显著减少，保证了移植器官有足量的霉酚酸保护。另有临床数据还发现，患者服药期间的重症感染发生率也显著降低。
田野教授指出，在移植术后，只有长期规律服药才能抑制住自身的排斥反应，正所谓长“吃”才能久安。在手术技术业已成熟、抗排斥药物效果肯定的今天，如何提高患者的依从性，正成为关系患者长期生存的关键因素。
如何让患者吃得起药物，如何帮他们养成规律服药的习惯，如何通过研发或改进药物减少药物的副作用，仍然是今后移植界关注的焦点。麦考酚钠以独特的肠溶剂型，提高了用药的依从性及耐受性，保证了霉酚酸足够的器官保护剂量，对帮助他们实现长期生存大有裨益。
